目 录
一、总体考虑
1.1. 背景
1.2. IV期临床试验的发起原因
1.3. 挑战
1.3.1. 安全性信息的收集范围
1.3.2. 个例安全性报告递交监管的要求
1.3.3. SUSAR分发至研究中心的执行
二、目的
三、适用范围
四、共识要点
4.1 安全性信息收集
4.1.1 一般原则：收集所有安全性信息
4.1.2 特定情况：安全性信息收集的优化策略
4.1.3 试验方案中应体现安全性信息的收集范围
4.2 监管机构递交
4.2.1 所有不良反应报告递交CDR
4.2.2 根据试验发起原因判断SUSAR是否递交CDE
4.2.3 个例报告处理应同时满足CDE和CDR的递交要求
4.3 SUSAR在研究中心的分发
五、展望
六、参考文献
一、总体考虑
1.1 背景
随着中国创新药能力提升，越来越多的创新药品在国内开展临床试验。根据《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》描述：2021年，药物临床试验登记与信息公示平台登记临床试验总量首次突破3000 余项,较2020年年度登记总量增加29.1%。其中新药临床试验（以受理号登记的探索性和确证性临床试验）数量为2033项，较2020年登记量增加 38.0%。随着新药Ⅲ期临床试验数量不断增加，预期中国新药上市申请数量会增加，进程会加快，满足中国患者的新药治疗需求。
然而，药品上市前的临床试验及病例较少，过程较短，对试验对象的要求和用药条件控制严格以及试验目的单纯等因素，对不良反应发生率低及在特殊人群中才能发生的不良反应不易被发现1。
因此，越来越多的创新药在药品获批上市后开展IV期临床试验。通过在广泛条件下的真实世界中使用，进一步发现药物疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的获益与风险关系以及改进给药剂量等,亦可能在IV期临床试验中发现药物的其他疗效，从而开发其他适应症。
1.2 IV期临床试验的发起原因
参考EMA关于上市后安全性研究（Post-Authorisation Safety Study,PASS)的定义及发起原因分类2，IV期临床试验属于上市后安全性研究的一种形式，因此关于IV期临床试验开展原因可分为以下2类。
***监管要求：持有人基于监管要求（如注册批件、附条件批准等）开展IV期临床试验。属于强制性或必要性IV期临床试验。
***主动开展：持有人主动发起，包括风险管理计划中描述需要开展的IV期临床试验。
1.3 挑战
目前，在实践过程中，对于如何管理IV期临床试验的安全性信息（Safety Information）和个例安全性报告（Individual Case Safety Report，ICSR）存在不同的理解，主要体现在：
1.3.1 安全性信息的收集范围
IV期临床试验,是针对已上市药品开展的研究，但行业对于IV期临床试验的安全性信息收集范围的标准尚未统一3，主要有以下疑问：
1）从药品上市状态角度，是否应收集所有安全性信息，并纳入药物警戒数据库。
2）从临床试验角度，是否仅仅收集SAE及方案中规定的安全性信息，并纳入药物警戒数据库。
1.3.2 个例安全性报告递交监管的要求
当前，行业对于IV期临床试验中个例安全性报告的监管递交标准尚未统一，主要有以下考虑：
1）从药品上市状态角度，持有人应当报告患者使用药品出现的怀疑与药品存在相关性的有害反应，其中包括可能因药品质量问题引起的或可能与超适应症用药、超剂量用药等相关的有害反应4。
2）从临床试验管理角度，基于注册目的的临床试验，申办者应当向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告可疑且非预期严重不良反应5。
1.3.3 SUSAR分发至研究中心的执行
根据GCP “第四十八条 申办者应当将可疑且非预期严重不良反应快速报告给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会。5”，但对于IV期临床试验中的可疑且非预期严重不良反应（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction , SUSAR) 是否需要分发至所有开展该药品临床试验的研究中心，判断标准尚未统一。
二、目的
鉴于以上挑战，CMAC药物警戒前沿研究中心召集行业专家成立工作组，共同探讨IV期临床试验中安全性信息的收集范围及是否纳入药物警戒数据库、个例安全性报告递交监管机构和SUSAR报告分发研究中心的判断标准，形成共识，供临床试验申办者/药品上市许可持有人、提供药物警戒系统或服务的供应商参考。
三、适用范围
本文适用于已获批适应症药品开展的IV期临床试验，不包括已上市药品新增适应症而开展的临床试验（通常为I-III期）。
本文适用于药品上市许可持有人发起的IV期临床试验，不包括研究者发起的临床试验/研究（IIT或IIS）。
四、共识要点
4.1 安全性信息收集
4.1.1 一般原则：收集所有安全性信息
根据GVP“第三十二条 持有人应当主动开展药品上市后监测，建立并不断完善信息收集途径，主动、全面、有效地收集药品使用过程中的疑似药品不良反应信息，包括来源于自发报告、上市后相关研究及其他有组织的数据收集项目、学术文献和相关网站等涉及的信息。”，因此，建议收集所有安全性信息，并纳入药物警戒数据库。
4.1.2 特定情况：安全性信息收集的优化策略
根据ICH E19，持有人基于药品的安全性特性，对于获批的药品如果全面收集所有安全性数据所能补充提供的具有临床意义的信息有限。在这种情况下，只要试验目的和受试者的权益不受影响，可以采用更具选择性的方法收集安全性数据6。
4.1.3 试验方案中应体现安全性信息的收集范围
基于4.1.1和4.1.2，IV期临床试验方案中应有相关章节，明确描述安全性信息的收集范围，便于研究者、临床运营团队和药物警戒团队根据方案要求开展工作。
4.2 监管机构递交
药物警戒人员对安全性信息分析评价后，最终判断个例报告是否需要递交监管机构，完成个例报告的处理流程7。
4.2.1 所有不良反应报告递交CDR
根据GVP“第四十七条 持有人应当报告患者使用药品出现的怀疑与药品存在相关性的有害反应，其中包括可能因药品质量问题引起的或可能与超适应症用药、超剂量用药等相关的有害反应。”，因此，基于IV期临床试验的试验药品为已上市药品，应将所有（严重和非严重）不良反应报告（Adverse Reaction Report）递交CDR。
4.2.2 根据试验发起原因判断SUSAR是否递交CDE
1）监管要求开展的IV期临床试验
按监管要求，可理解为“经CDE批准的临床试验受CDE监管”。CDE发布的《药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答2.0》中提到“临床试验包含与注册申请有关的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验以及其他经过批准的临床试验（如增加适应症等临床试验申请），生物等效性（Bioequivalence, BE）试验，附条件批准药品需按要求完成的临床试验，以及上市许可批件中有特别要求的Ⅳ期临床试验。以上临床试验期间，申请人从其他来源获得的 SUSAR以及其他潜在严重安全性风险信息均应快速报告。8”，因此，按监管要求开展的IV期临床试验中的SUSAR报告应递交CDE。
2）主动发起的IV期临床试验
公司主动开展的IV期临床试验，仅需将所有不良反应报告递交CDR，无需递交CDE。
4.2.3 个例报告处理应同时满足CDE和CDR的递交要求
当SUSAR报告需同时递交CDE和CDR且均为E2B XML格式递交时，在个例报告处理过程中需关注产品信息、字段处理及E2B校验，以确保报告可成功递交CDE和CDR。
1）药品名称为已获批的上市药品名称
对于已获批适应症的药品的IV期临床试验，药品信息应从上市后药品中选择。
2）个例报告中的字段处理注意事项
|
字段名称 |
录入值/字典值选择 |
备注 |
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报告分类：C.1.CN.2 |
选择“上市后境内报告” |
体现产品上市状态 |
|
持有人标识：C.1.CN.3 |
需填写完整的持有人信息 |
报告分类（C.1.CN.2）=“上市后境内报告”，需同时填写持有人标识（C.1.CN.3）信息9 |
|
报告类型：C.1.3 |
选择“来自研究的报告” |
体现临床试验属性 |
|
因果关系评价 |
按CDE、CDR方法进行因果关系评价 |
体现不同方法和对应评价结果的记录 |
3）应通过CDE和CDR的E2B校验要求
在报告处理过程中或递交监管前，需按CDE和CDR要求进行E2B校验。如验证过程中有错误提示，需在报告处理过程中进行修正。
4）应分别生成CDE和CDR的递交任务
对于既要递交CDE又要递交CDR的SUSAR报告，应分别生成CDE和CDR的递交任务单独管理。
且在执行递交过程中应获取正确的ACK，确保递交成功，并储存相关凭证。
4.3 SUSAR在研究中心的分发
对于按监管要求开展的IV期临床试验，往往视其安全性特征还需进一步研究，让研究者、临床试验机构和伦理委员会及时获知是为了最大程度保护受试者安全。
因此，持有人/申办者同样应遵循GCP要求，将IV期临床试验期间的SUSAR快速报告至研究者、临床试验机构和伦理委员会。
五、展望
因上市后研究涉及受试者人数众多，全面收集和处理每个受试者的安全性报告难度大，同一个安全性报告在递交CDE和CDR时需分别生成不同的递交任务，以及SUSAR需分发至各研究中心，但各中心的规则不同等现状，对IV期临床试验个例安全性报告管理形成了一定的执行挑战。
因此，建议使用信息化系统，线上采集所有安全性信息以提高效率和质量，并通过信息化系统实现监管机构递交和研究中心分发。
共识小组将继续关注药品IV期临床试验及其他上市后研究案例中的药物警戒相关问题，持续优化和更新本文件。
六、参考文献
[1] 曹玉,元唯安.药物临床试验实践[M],北京：中国医药尊龙凯时出版社,2021:20
[2] 欧盟药物警戒质量管理规范[M],天津：天津尊龙凯时翻译出版有限公，2020：287
[3] 曹丽亚等.临床试验中安全性信息收集存在的问题和探讨[J] 中国新药与临床杂志2020年08期 第468-471
[4] 国家药品监督管理局.《药物警戒质量管理规范》（2021 年 第 65 号）.2021-5-7
[5] 国家药品监督管理局,国家卫生健康委员会.《药物临床试验质量管理规范》（2020年第57号）.2020-4-26.
[6] 国家药品监督管理局药审中心.关于公开征求ICH《E19：在特定的上市前后期或上市后临床试验中选择性收集安全性数据》实施建议和中文版的通知. 2023年1月6日
[7] Juergen Schmider. Innovation in Pharmacovigilance:Use of Artificial Intelligence in Adverse Event Case Processing. Clinical pharmacology & Therapy. Volumn 105 Number 4 April 2019
[8] 国家药品监督管理局药审中心.《药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答2.0》（2023年第17号）.2023-3-17
[9] 国家药品监督管理局.关于发布《个例安全性报告E2B(R3)区域实施指南》的通知. 2019年11月22日
共识起草专家和审核专家
共识专家委员会（起草和修订）：
陈伊蕾、曹波、初晓玉、代琛贤、邓剑雄、蓝丽丽、李景成、刘佳、浦义虎、王爱花、万帮喜、徐菊萍、杨晓燕、张艳、张彩权、智会静
共识联合审稿专家：
陈丹丹，陈磊，程嘉依，丁丽丽，方薇，冯英，葛慧雯，黄河，贾书敏，来瑞颖，李俊，李青怡，李叔娟，刘晓丽，刘欣，楼姝含，潘萍，邱钰婷，孙祎，王丽娇，徐剑，余梦娇，张柳，张萌，赵琪，钟轩凡
