CMAC药物警戒数字化前沿研究中心于2023年5月28日正式成立，本着团结药物警戒行业，引领药物警戒前沿实践和未来探索的宗旨，开展中心活动。
近期，继《IV期临床试验个例安全性报告管理·共识》发布后，《临床试验项目安全性信息汇总分析·共识》也已完成。本共识由CMAC药物警戒数字化前沿研究中心专家委员撰写修订，并邀请近30位资深的药物警戒从业人员共同参与讨论和联合审稿后，最终定稿发布，供行业同仁参考。本共识目前存在一定的局限性，我们将持续收集各方意见和实际操作案例，进一步完善内容。
《临床试验项目安全性信息汇总分析•共识》
共识专家委员会（起草和修订）：
白永亮、陈伊蕾、曹波、初晓玉、代琛贤、邓剑雄、蓝丽丽、李景成、刘佳、王爱花、万帮喜、杨晓燕、张艳、张彩权、智会静
共识联合审稿专家：
陈丹丹，陈磊，程嘉依，丁丽丽，方薇，冯英，葛慧雯，黄河，贾书敏，来瑞颖，李俊，李青怡，李叔娟，刘晓丽，刘欣，楼姝含，潘萍，邱钰婷，孙祎，王丽娇，徐剑，余梦娇，张柳，张萌，赵琪，钟轩凡
· 以下为共识全文 ·
目录
1. 总体考虑
2. 适用范围
3. 术语和定义
4. 安全性数据的汇总
4.1 持续汇总PV系统完成审核的最新版本SAE/AESI数据
4.2 建议保持所纳入SAE/AESI报告数据的盲态
4.3 持续汇总相关项目在EDC系统中的所有AE数据
5. 汇总分析方法
5.1汇总分析的内容和指标
5.1.1对所有不良事件进行汇总分析
5.1.2对预设的需要关注的安全性事件进行汇总分析
5.1.3对影响受试者依从性的不良事件进行汇总分析 6
5.2汇总分析的频率
5.3数据分析方法
5.3.1亚组分析
5.3.2 综合使用个例审阅与统计分析方法评估药物-事件因果关系
6. 汇总分析结果的可视化
6.1报表样式
6.2运用信息化技术生成报告的建议
7. 局限
8. 参考文献
一. 总体考虑
《药物临床试验期间安全性信息汇总分析和报告指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》）建议申办者对药物临床试验期间的安全性评价应至少包括个例审阅和安全性信息的汇总分析。安全性信息的汇总分析是通过定期对试验药物所有已完成和正在进行的临床试验的安全性数据及其他安全性相关的风险事件进行综合分析，以持续进行安全性信息的监测和评估[1]。
CIOMS VI提出评估临床试验中安全性数据的一个重要原则是：尽管数据将在临床试验或研发计划结束时进行全面的分析，但也应对安全性数据进行持续的评估，以便及早发现重要的安全信息，并保护受试者[2]。
在临床试验开展过程中，申办者可通过制定流程文件，例如安全性信息汇总分析计划，来管理相关工作。在分析计划中，申办者除明确汇总分析方及其职责外，还应制定适宜的汇总分析方法，明确分析的内容和指标、分析频率、数据分析方法和图表样式等细节内容[1,4]。
《指导原则》发布以来，业界对于汇总分析的数据范围、汇总分析方法等实践细节尚缺乏一致做法，在此背景下，CMAC药物警戒前沿研究中心召集行业专家成立工作组，共同探讨安全性信息汇总分析的工作方法，撰写和持续完善共识，供业内同道参考
二. 适用范围
本共识主要探讨如何对临床试验项目来源的安全性数据进行汇总分析。同一试验药物所有已完成或正在开展的临床试验的安全性数据均可纳入汇总分析。
本共识主要围绕不良事件这一类型的安全性数据进行分析阐述，暂未纳入实验室检查值、体格检查、心脏电生理学等其他类型的安全性信息。
三. 术语和定义
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术语 |
定义 |
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可预见事件[4] |
可能发生在目标人群中的事件，与药物暴露无关 |
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已识别风险[4] |
有充分证据表明与相关药品有关的风险 |
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潜在风险[4] |
与药品可能有关但其相关性尚未得到确证的风险 |
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需要关注的安全性事件[4] |
根据临床前数据、早期临床试验数据、患者群体的流行病学或传统的监管问题（如DILI）确定的已识别风险、潜在风险和其他特别感兴趣的安全事件 |
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盲态 |
在这篇共识的背景下，所有受试者及所有参与治疗或临床评定的申办者及研究人员均不知道谁接受的是何种试验药物 |
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汇总分析[1] |
在这篇共识的背景下，通过定期对试验药物所有已完成和正在进行的临床试验的安全性数据及其他安全性相关的风险事件进行综合分析，以持续进行安全性信息的监测和评估 |
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商业智能[12] |
商业智能（Business Intelligence，简称：BI），又称商业智慧或商务智能，指用现代数据仓库技术、线上分析处理技术、数据挖掘和数据展现技术进行数据分析以实现商业价值，又常被称为数据可视化 |
四. 安全性数据的汇总
4.1 持续汇总PV系统完成审核的最新版本SAE/AESI数据
未使用同一PV系统管理所有SAE/AESI报告的申办者，可按照个例传输规范将相关报告数据持续汇总到同一PV系统[3]，以便于后续的分析工作。
为了保证汇总分析结果的准确性，当一份SAE/AESI报告存在多个随访版本时，需纳入当前已完成审核的最新版本报告作为基础分析数据。
当一份SAE/AESI报告中包含多个不良事件名称时，应以药物-事件组合为单位进行数据汇总（例如，一份报告包含试验药物A以及不良事件a和b，此时应分别以A-a；A-b的组合形式形成2条汇总数据）。
对于正在开展的双盲试验，建议申办者纳入盲态的SAE/AESI数据进行汇总分析。已被研究者紧急破盲的SAE/AESI报告，进行常规的数据汇总。因上报SUSAR而揭盲的报告，汇总时建议纳入不含盲底的报告信息[4,5]。
申办者应持续汇总相关项目在EDC系统中的所有AE数据。申办者可使用第三方数据库的方式，将EDC系统的所有AE数据持续地汇总至独立的数据库中[10,11]，也可采用Excel表格的方式进行数据汇总。
在执行汇总分析时，申办者可以根据具体问题来决定AE数据汇总范围，既可以选择所有的累积AE数据，也可以选择按照类似研究设计、类似给药方案等分类的汇总数据子集[1]。
由于试验人群的差异，在I期临床试验中暴露于试验药物的健康受试者数据不应包括在汇总数据中，肿瘤学研究等除外[2]。
五. 汇总分析方法
在药物临床试验的早期阶段（I期和IIa期），安全性评估主要取决于对个例的评估。随着数据库数据的增加，汇总分析变得越来越重要[2]。对于可能影响风险-获益平衡的重要安全性问题，申办方需要进行更系统地汇总分析和描述，以准确掌握试验药物的风险特征。
当累计的安全数据较少时，申办方可选择对所有不良事件进行汇总分析。若通过组间发生率或背景发生率比较，提示药物与事件之间可能存在因果关系，此时应结合其他来源的安全性信息对该不良事件进行更详细的分析评估[1,4]。
在制定汇总分析计划时，申办者还可预先设定需要关注的安全性事件，例如已识别风险或潜在风险、药物性肝损伤等传统监管问题等，持续汇总分析其累积例次和发生率的变化情况。
对于此类安全性事件，还应预先明确其医学概念（例如，非心脏病学研究者参与的临床试验中出现的MACE<心血管不良事件>），以便于严格的事件编码分类[4]。
申办者还可设定不良事件结局、不良事件对试验药物产生的影响为条件，以累计例次为指标，识别出一直未能痊愈或导致中止用药的风险事件，这类事件增加了受试者脱落的风险，提示了受试者角度更加关注的安全性事件类型[4,5]。
汇总分析的频率视情况而定，申办者可根据累计的安全性数据数量、试验项目的里程碑、对试验药物安全特征的掌握程度等因素来确定汇总分析频率，一般至少每6个月进行一次定期汇总分析[1]。
申办者也可借助可视化报表技术对安全性数据进行实时的分析监测，在提示出现新的严重的安全性风险信息时应进行详细分析，提升风险识别的及时性和便捷性[7,8]。
采用亚组分析的方式有助于识别风险事件的影响因素。通常可根据药物适应症、受试者基线特征、不同给药计划等标准对数据进行分类汇总[1]，从而进一步评估风险事件与试验药物的因果关系。
5.3.2 综合使用个例审阅与统计分析方法评估药物-事件因果关系
在临床试验过程中，个例审阅和汇总分析是确定药物-事件组合因果关系的两种方法[2,4]。《指导原则》明确提出由于客观存在的各种统计偏倚，申办者应基于医学知识对汇总分析的结果进行综合评价。
建议申办者综合使用个例审阅与统计分析方法评估药物-事件组合的因果关系。
一方面申办者可考察个例审阅过程中因果关系评估的关键证据点[9]：
①去激发结果阳性；
②再激发结果阳性；
③是否可用患者病情进展等其他因素解释；
④合理的时间顺序；
⑤不良事件是否为该药物的已知不良反应类型。
另一方面，通过对相关AE数据的汇总分析来验证个例审阅结论。若汇总分析结果提示了有临床意义的发生率变化，则预示着药物与事件之间的因果关系得到进一步确证[1]。
六、汇总分析结果的可视化
尽管《指导原则》提出了采用表格方式向监管部门快速报告的方法[1]，但在日常汇总分析过程中，增加可视化图表的方式非常有利于准确的传递风险信息，促进与各利益相关方的沟通[6]。
6.1报表样式
安全性信息汇总分析结果建议以统计分析图表的形式呈现，相应图表之间可随时进行切换。汇总分析图表中应清楚的展示试验药物、不良事件和风险分类信息。表格应按照风险分类的重要程度依次排列，将重要、高优先级的风险事件放在最前面。
汇总分析表格的设计应分清层次、统一格式。可将汇总分析结果（图1）、详细的不良事件检出过程（图2）、EDC数据的辅助验证图表（图3）分层展示，以便于阅读。
图1 汇总分析结果的图表示例
图3 利用EDC系统数据进行验证的图表示例
6.2运用信息化技术生成报告的建议
除线下人工进行汇总分析的方式外，申办者还可通过可视化报表工具来实现持续的汇总分析。申办者完成数据汇总、确定汇总分析内容及指标后，由系统自动生成汇总分析报告内容[6]。
使用信息化技术时，申办者应确保汇总分析人员具备合理的数据权限和功能权限。
七、局限
汇总分析方的组成人员，与申办方内部其他安全管理组织的协调等内容暂未在本次共识中进行探讨。另外，对于实验室检查、体格检查等其他类型数据的汇总分析，对安全性数据进行破盲的相关操作等内容未在本共识中进行阐述。
八、参考文献
